Cell senescence, 세포의 세네센스, 노화에 대하여

이번 포스팅에선 Cell senescence와 apoptosis, necrosis의 개념에 대해서 설명하고자 한다.

1. Cell senescence의 정의: The process of growing old. In biology, senescence is a process by which a cell ages and permanently stops dividing but does not die. Over time, large numbers of old (or senescent) cells can build up in tissues throughout the body. These cells remain active and can release harmful substances that may cause inflammation and damage to nearby healthy cells. Senescence may play a role in the development of cancer and other diseases 

 즉, 세포의 분열 증식은 멈춘 상태에서 세포의 기능을 유지하는 상태를 일컬어 세네센스라고 이야기 한다. 한국어로 번역시에는 '세포 노화' 정도라고 번역 되는 듯 하나, 노화라는 개념과 세포의 분열이 정지되는 개념은 조금 차이가 있다고 생각하여 이 포스팅에선 '세네센스'라고 표기한다.

Alexis carrel

2. Senescence의 역사: Cell senescence라는 개념이 나오기 전, Carrel 박사는 닭 배아에서 분리해낸 심장의 섬유아세포가 cell culture상에서 영구히 증식한다고 주장했다. 그는 세포의 노화와 죽음은 세포 본질적인 특성에 의한 것이 아닌 외부 요인에 의한 것이며 배양된 조직의 수명이 무한정 길어질 수 있고 조직은 이상적인 배양 방법 하에서 체외에서 영구적 생명을 유지할 수 있어야 한다는 가정을 내렸다. 

이러한 그의 가정이 있고 나서 Hayflick 박사는 이 가정이 잘못되었다는 사실을 발견한다. 체내의 세포는 무한정 증식할 수 없고, 정해진 횟수만큼 분열하며 이렇게 정해진 횟수는 세포의 노화 뿐만 아니라 생명체의 노화에도 영향을 끼친다는 주장을 했다. 이것이 바로 Hayflick limit이다.

Leonard Hayflick , Elizabeth H. Blackburn

이후  Elizabeth H. Blackburn을 포함한 과학자들은 염색체의 복제 과정에서 말단 부위가 온전히 복제 되지 않으며, 그러한 말단 부위를 감싸고 있는 telomere의 존재를 밝혀내 telomere가 세포의 수명에 영향을 끼친다는 것을 밝혀냈다. 이 공로를 인정받아 블랙번 박사는 2009년 노벨상을 수상한다.

 

 

3. Senescence의 특징: Senescence의 역할은 다양한 연구를 통해 밝혀져 있다. 암을 유발하는 바이러스를 세포에 주입 했음에도 불구하고 세네센스가 일어난 세포에는 영향이 없음을 토대로 세네센스가 노화에 대한 반응 , 종양 생성의 억제 등 세포를 보호하기 위한 안정적인 생물학적 과정임을 밝혀낸 것이다. 이들은 Senescence가 일어난 세포는 DNA 복제를 위해서 어떠한 mitogen을 투여 하더라도 이에 대한 반응을 하지 않는 것을 알아냈다.

이를 그래프로 표현하면 다음과 같다. 즉, 세포가 2배수로 늘어남이 반복되면서 세포의 복제 능력은 감소한다. 

 

세네센스가 일어난 세포의 가장 큰 특징은 대사적인 기능은 보존되지만 세포 분열은 정지한다는 것이다. 또한 형태학적으로 일반 세포보다 크기가 더 크고 각져있는(다각형의) 모양을 가지기도 한다. 이러한 세네센스는 Growth factor에 대한 반응이 약해지면서 발생하는 것으로 보여지며 노년기의 경우에는 정상적으로 발현하지 않는 유전자들이 많아서 생기는 일로 여겨지고 있다. 

 

4. Apoptosis에 대해서: 이쯤 되면 '세포사멸'이라고도 불리우는 apoptosis와 senescence, 그리고 '괴사'라고 불리우는 necrosis와의 차이점에 대해서 명확히 할 필요가 있다. apoptosis는 grogrammed cell death로 생리학적으로 일어나는 세포의 죽음이다. Necrosis와의 차이점에 대해서 아래의 표로 정리하였다. 

 

Apoptosis	Necrosis
생리학적	병리학적
Controlled autodigestion	세포 부종과 용해
염증 유도 없이 일어난다.	세포막이 완전 소실되어 염증반응 유도
DNA fragmentation	Non specific DNA degradation

 Apoptosis또한 세포가 노화함에 따라서 일어나는 생리학적 기전이다. apoptosis를 유도하는 신호는 내재적이거나 외재적일수 있다. 

 

 

5. Senescence를 확인하려면:

 

세네센스를 확인하기 위하여 다양한 표적 단백질이 사용될 수 있다. 사람의 경우에는 ARF-p53 pathway, DNA damage response, INK4A/E2F-p16 pathway가 병렬적으로 작용하여 세넨세스가 일어나지만, mouse 모델의 경우에는 p53을 통한 세네센스가 우세하게 일어난다.

p-53 단백질의 경우에는 다양한 세포의 상태를 유도하는 경향이 있다. p53이 apoptosis를 일으키는 pathway에도 포함되기 때문에 세네센스 특이적인 p21의 발현을 관찰하기도 한다.

최근 연구에서 p21이 cell cycle의 다양한 부분에서 세네센스를 일으키는 것이 밝혀졌다.

다음으로 살펴볼 것은 SA-β-Gal이다.(Senescence assosiated)이름에서 알수 있듯이 이는 senescent cell의 증가한 lysosomal content를 탐지한다. 하지만 세넨세스가 일어난 세포에 특이적이지도 않고, 생화학적 원리가 불분명하다는 단점이 있긴 하지만, 표지 마커로 사용되고 있다.

 

6. 세네센스의 중요성: 세네센스는 1차 조직 배양시에 발생하는 현상 정도로 생각되었으나 최근 들어서 조직 발생, 항상성유지, 상처의 치유, 인슐린 분비, 종양 발달 억제 등의 주요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 생리학적으로 분명히 필요한 현상이지만 세네센스가 지나치게 일어나거나, 빨리 일어나는 경우에는 생체에 나쁜 영향을 끼치기도 한다. 지속적인 염증 촉진(promoting persistent inflammation), 재생능력의 상실(impaired regenerative capacity), 정상적인 세포 기능의 상실(loss of normal cell function), 단백질 분해효소에 의한 세포외기질(Extracellular Matrix, ECM) 성분의 감소 또는 변성, 주변 세포의 이상 반응의 유도(altering behaviour of neighbouring cells) 등이 있다. 이와 같은 현상들은 세네센스가 일어나기 위해서 유전자에 변형이 생기기 때문에 생기는 일련의 반응으로 여겨진다.

Refer:

Synopsis on cellular senesence and apoptosis, Joseph D.RaffettoMD BASIC SCIENCE REVIEW| VOLUME 34, ISSUE 1, P173-177, JULY 01, 2001

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