Immunodeficient mouse models : an overview 면역결핍 쥐 모델 :개요, 면역결핍마우스 종류
The Open Immunology Journal, 2009, José E. Belizário
Nude Strain
1966년에 처음 발견된 BALB/c Nude(nu) 마우스는 털과 흉선이 없다. 단일 유전자의 변이로 인해 털이 없어지며 이때문에 'nude'라는 이름을 얻었다. 1966년에 털이 없으며, 동형접합체였을 때, 기능을 하는 흉선이 없는 것을 발견했다. 누드마우스는 유전적 돌연변이로, 흉선이 없으며, 이로 인해 몸 전체의 털이 없고 T cell의 숫자가 적기 때문에 면역체계 또한 억제되어 있다. 이러한 돌연변이의 유전학적 원인은, Foxn1 유전자나 HNF-3/forkhead homolog 11 유전자의 파괴에 의한다. 누드 마우스의 면역체계는 적은 T cell분포로 특징지어지며, 항원에 대하여 Tcell 의존적인 반응은 적으며 NK 세포의 활성은 높게 나타난다. 따라서 누드마우스의 퇴화된 흉선은 성숙한 Tcell을 감소시켜 homozygote의 경우에 allograft(동종이식)에 거부반응이 없다. 그리고 많은 xenograft(이종이식)에도 거부반응을 일으키지 않는다.
하지만 나이가 들어감에 따라, 누드 마우스는 T세포 표면에서 확인할 수 있는 CD3. CD4, CD8, Ty-1과 같은 Tcell 항원을 가지고 적은 숫자의 림프구를 축적한다. 발견되는 성숙한 CD8+ T cell은 세포용해능을 가지고 있으며, 누드마우스의 NKcell의 활성은 보통의 BALB/c 마우스보다 강력하다. 누드 마우스는 사람의 종양 이종이식을 통해 약리학적 실험에 크게 이용되고 있다.
NOD Strain
Non-obesed diabetic mouse, 1형당뇨 연구를 위해 개발되어 자가면역 질환에도 사용되고 있다. 이 마우스 모델이 일으키는 당뇨가 사람의 type1 당뇨와 유사점이 많다. 유사점으로는 췌장-특이적인 자가 항체가 있으며, 자가반응의 CD4+ Tcell, CD8+Tcell을 가지고 있으며 유전적인 연계또한 가진다. 질병은 주로 암컷에게서 발병하는데, 60~80%의 발병률을 보인다. 수컷의 경우 20~30%에 불과하다. 암컷에게선 12~14주령에 발병하며, 수컷에게선 약간 늦게 발병한다. NOD마우스는 특이한 MHC(histocompatibility complex)를 가지고 있는데, H-2g7이라고 한다. 그리고 이 MHC가 질병에 대한 유전적 기여도가 높다. TNF-gamma와 CTLA-4유전자가 다양하게 나타나는것도 NOD마우스의 자가면역에 기여한다.
Scid Strain
C.B-17마우스에서 지속적인 무감마글로불린혈증을 일으키는 돌연변이인 Prkdc scid, 단백질 키나아제 DNA 활성화, 또는 Scid 돌연변이를 칭한다. SCID는 severe combined immunodeficiency의 줄임말이다. DNA-dependent protein kinase(DNA-PK)는 비상동말단연결(non-homologous joining)에 필요하다. 그리고 이것의 결함은 실질적인 B,T cell의 형성을 불가능하게 하며, B,T cell의 mitogen(mitosis분열촉진)에 반응하지 못하게 한다. 하지만, 정상 골수를 이식한다면 정상적인 B,T cell이 재구성된다. 일부 scid strain (C57BL/6J, Balb/c, CB-17)에선 면역반응성을 나타내기도 하며, 낮은 정도이지만 IgM, IgG, IgA 등이 노화에 따라 나타나기도 한다. 이를 scid leakiness라고 부른다. 이 마우스는 사람의 세포와 장기를 이식하는데 쓰이며, human-mouse chimera를 만드는데 사용된다, (SCID-hu chimera)
RAG Strain
RAG rag1, rag2 gene이 삭제된 모델이다 이 유전자는 DNA 재배열에 관여하는데, 이들이 삭제될 경우 B,T cell의 receptor에 문제가 생겨 면역력이 결핍된다. (알려진 모든 이화학적 반응은 이 두가지 단백질이 필요하다.) rag2 결핍시 scid보다 더 확실하게 B,T cell이 결여된다. scid mouse에서 보이던 leakiness나 방사능 민감성 또한 보이지 않는다. RAG-2마우스의 주요 사용처는 림프구 유전자의 역할에 대한 연구이다. 더해서 AIDS와 다른 면역 결핍 질환, 종양 생성과 전이에 관한 연구, 자가면역 질환과 감염 질환에서도 이용되고 있다. RAG-2는 항암화학요법 연구에서 누드마우스와 SCID마우스를 대신해서 사용되기도 한다.
NOD/Scid Hybrid strain
NOD마우스와 Scid 마우스의 하이브리드 형태로, 이식 실험에서 더 나은 결과를 도출하는 것으로 알려져 있다. 중요한것은, NOD/Scid 마우스는 당뇨를 일으키지 않는다. 감소된 NK세포 능력을 가지고 있으며, 선천적 면역이 결여되어 있다. 이때문에 사람의 조혈세포를 10배는 더 수용할 수 있다. NOD/Scid 마우스는 사람의 흉선, 간 organoid 이식에 사용되며, 이때, 장기적으로는 사람의 T세포를 만들어낸다. 이렇게 이식된 동물에게서 사람의 세포가 간, 폐 , 위장관을 포함한 다양한 장기에 퍼지는 것을 볼 수 있다. NOD/Scid 마우스는 HIV를 감지하는 사람의 CD4+ T세포를 생산하도록 재구성되며, HIV감염의 예방 테스트에 관한 연구에 사용되고 있다.
IL2rg-/- Strain
이 마우스는 Interleukin-2 수용체 γ-locus IL2, 혹은 사이토카인 리셉터 γ체인이라고도 알려져있는 곳에 돌연변이가 생긴 경우이다. IL-2R γ-chain은IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,IL-21과 같은 수용체의 주요한 요소로 신호전달에 필요한 구성요소이다. IL-2R γ-chain의 결손은 T,B세포의 발달과 기능에 부전을 일으키며, NK세포의 발달을 완전히 막는다. 쥐에게 있어 γ의 결손은 사람에게 치명적인 Xlinked 복합면역결핍병(SCIDX1)보다 덜 심각한 질병이다. IL2rg-/-마우스의 개발은 림프구에 관한 많은 마우스 계통을 만들어 낼 수 있게 했으며, 이는 사람의 세포와 조직에 거부반응이 적게 일어난다.
NOD-scid IL2rg-/- Strain
NOD/SCID 마우스와 IL2rg-/-마우스의 교접으로 탄생한 계통이다. 이 모델은 인간조직, 말초혈액단핵세포, 간, 혈액, 골수의 전구세포와 줄기세포의 이식에 큰 효율성을 보인다. 예를들어, 혈구전구세포의 이식은 흉선내 발달을 통해 정상적인 T,B세포를 만들어 낼 수 있게 한다. 혈소판, 적혈구, T세포 집단을 포함한 인간유래의 조혈모세포의 분화와 복제에 대한 분석은 면역 결핍형 IL2rg-/-생쥐의 다양한 모델에서만 가능하다. NSG mouse로도 알려져 있다.
T and B cell Deficient Transgenic mice
여기엔 다양한 녹아웃 마우스들이 포함되며, 성숙한 T,B세포를 만들어내지 않는 마우스들이다. 이 모델에는 rag-1이다 rag-2 , β2 microglubulin, perforin 유전자에 이중적으로 돌연변이를 가진 쥐와 NOD/scid 계통과 교접한 하이브리드 마우스가 있다. rag-1과 rag-2의 돌연변이는 성숙한 림프구의 발달을 방해하고, B2m과 Prf1의 돌연변이는 NK세포의 발육과 기능 활동을 저해한다. β2m 모델은 기능을 할 수 있는 NHC class1 분자가 없다는 것이 특징이다. MHC1의 결핍은 세포독성 T세포의 발달을 저해하며, NK세포의 기능을 저해한다. 반면에 H2-Ab1모델은 A2-Ab1유전자의 발현이 결핍되어 있고 A,E MHC2를 표현하지 않으므로 CD4+ T cell이 부족하다.
이미지 출처: 구글